Кожные проявления системных заболеваний

Паранеопластические поражения кожи возникают при опухолях, развивающихся в других областях тела; при этом раковых поражений кожи нет (1). Причина сопутствующего поражения (или нескольких) кожи, как правило, неизвестна, но может быть обусловлена иммунной реакцией, влиянием на кожу опухолевого белка или появлением ферментов, нарушающих нормальное функционирование кожи. Проявления болезни могут быть неспецифичными (вялость, потеря веса, отсутствие аппетита, рвота, диарея), но кожные поражения оказываются первым признаком системного поражения.

Поверхностный некролитический дерматит (ПНД, или гепатокожный синдром, некролитическая мигрирующая эритема (НМЭ), метаболический некроз эпидермиса) — редкое и часто смертельное клиническое состояние, развивающееся у пожилых (>10 лет) собак обоего пола и у собак мелких пород (2–5), и очень редко наблюдаемое у кошек (6, 7). Часто проявляется непрерывным вылизыванием лап или затруднениями при движении. В анамнезе выявляют остро развившиеся вялость и хромоту, отсутствие аппетита, полиурию/полидипсию (ПУПД), кожные боли и зуд, потерю веса. Поражения кожи часто сильно выражены: язвы и депигментация по кайме слизистых, эритемы, экссудативные корочки над участками повышенной нагрузки, включая локти и плюсны, подмышечную и паховую область, и подушечки лап, где отмечается выраженный гиперкератоз (Рисунок 1–3). Часто развиваются вторичные бактериальные и грибковые инфекции. Кожные поражения отражают поздние стадии заболеваний печени или опухолей поджелудочной железы, но могут также на многие недели или месяцы предшествовать клиническим проявлениям первичного заболевания.

У человека ПНД чаще всего сочетается с глюкагономой, но у собак это сочетание наблюдается редко. Возможную причину можно установить, выявив в анамнезе потенциально гепатотоксичную медикаментозную терапию (кетоконазол, рифампицин, фенобарбитал и др.), но чаще этиология остается неизвестной (2–5). Дифференциальный диагноз у собак включает листовидную пузырчатку (ЛП), системную красную волчанку (СКВ), медикаментозный дерматит, цинкзависимый дерматит, кожную лимфосаркому/грибовидный микоз и лейшманиоз. У кошек исключают ЛП, СКВ, эксфолиативный дерматит, паранеопластическую алопецию кошек и синдром Кушинга/синдром приобретенной хрупкости кожи.

В стандартных анализах крови часто выявляют гипоальбуминемию, нормоцитарную нерегенеративную нормохромную анемию, гипергликемию, глюкозурию, повышенный уровень щелочной фосфатазы, АЛТ, общего билирубина и желчных кислот. Обычно, независимо от первичного диагноза, выявляют гипоаминоацидемию, которую считают причиной развития дерматологических проявлений (2–7). При УЗИ брюшной полости ткань печени может показывать «сотовый» гипер- и гипоэхогенный рисунок (идиопатическая вакуолярная гепатопатия), но идентификация опухоли поджелудочной железы при УЗИ редко. Биопсия кожи (с обязательным включением области новых корочек с интактными корочками) позволяет установить диагноз, причем при окрашивании гематоксилин-эозином выявляют классические проявления ПНД: паракератозный диффузный гиперкератоз, внутри- и межклеточный отек эпидермиса и поверхностный периваскулярный или лихеноидный инфильтрат (красный, белый и синий рисунок) (2–7). При хронических поражениях отек эпидермиса может отсутствовать. В поверхностных корочках можно выявить вторичные бактериальные и дрожжевые инфекции.

ПНД — тяжелое, сложное для диагностики состояние с неблагоприятным прогнозом, поскольку вызвавшее его заболевание часто оказывается развившимся уже до поздних стадий и необратимым. Терапия направлена на коррекцию фонового заболевания, если это возможно, и оказание симптоматического лечения. Выживаемость животных при опухолях поджелудочной железы или медикаментозной гепатопатии выше, если удается вовремя удалить опухоль и отменить препарат, чтобы печень успела восстановиться. Лечение идиопатической вакуольной гепатопатии ограничивается поддерживающей терапией, которая включает лечение вторичных инфекций кожи и диетическую поддержку для устранения дефицита аминокислот. В некоторых случаях эффективно внутривенное питание гипертоническим раствором аминокислот в течение 6–8 часов 1–2 раза в неделю до улучшения состояния, но, если ответа в течение первых двух недель нет, вероятность достичь эффекта невелика. В диету добавляют омега-3 жирные кислоты, препараты цинка и высококачественный белок. Терапия глюкокортикоидами может временно улучшить кожные симптомы, но ее использованию могут препятствовать непереносимость глюкозы и риск развития сахарного диабета.

Паранеопластическая алопеция кошек — остро развивающаяся, быстропрогрессирующая незудящая алопеция с поражением вентральной области грудной клетки, подмышечных впадин, живота, медиальной и каудальной поверхностей бедер с переходом на промежность, лапы и спинку носа (Рисунок 4). Классически проявляется маслянистой или блестящей кожей, в отличие от других причин облысения, но этот симптом наблюдается не всегда. Возможны легкое или умеренное коркообразование по границе участков с волосами, и в этих областях волосы легко отрываются. Зуд в области коркообразования может вызывать инфекция Malassezia. Другие, менее специфичные клинические проявления включают потерю веса и отсутствие аппетита. Гистологически выявляют телогенизацию волосяных фолликулов без ороговения, гиперплазию эпидермиса и легкую инфильтрацию поверхностного слоя дермы мононуклеарными клетками (8–10). Это клиническое состояние редко развивается у пожилых кошек (> 10 лет) и связано с раком поджелудочной железы, холангиокарциномой, гепатоцеллюлярной карциномой, метастазами рака кишечника, нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и плазмоклеточными опухолями печени и селезенки (8–10). К моменту развития дерматологических симптомов рак уже метастазирует. Круг первичной дифференциальной диагностики включает дерматофитии, демодекоз, аллергические дерматозы, гиперадренокортицизм, заболевания щитовидной железы (гипер- и гипотиреоз) и эксфолиативный дерматит. Бывает возможно удалить опухоль, но, как правило, прогноз при этом заболевании неблагоприятный.

Эксфолиативный дерматит и тимома у кошек могут проявляться выраженным диффузным эксфолиативным дерматитом с отделением листовидных крупных плоских сухих чешуек – типичным симптомом этого заболевания (11, 12) (Рисунок 5). По мере прогрессирования заболевания развивается генерализованная эритродермия, волоски легко отделяются, но зуд при этом появляется только при сочетании с разрастанием дрожжей рода Malassezia. Клинически состояние этих кошек ухудшается (развиваются анорексия, депрессия, потеря веса). В пользу диагноза будет свидетельствовать выявление объемного образования в средостении (при рентгенографии/ультразвуковом исследовании грудной полости), но дерматит может развиться раньше его появления. Результаты общего анализа крови и биохимического исследования непостоянны и не имеют диагностического значения.

Эксфолиативный дерматит в отсутствие тимомы (12) — важный дифференциальный диагноз для этого клинического состояния, поскольку прогноз при нем более благоприятный, и терапевтический подход другой. Диагностику проводят аналогично, но опухоль в средостении не выявляется, а состояние хорошо реагирует на иммунную терапию (циклоспорин и глюкокортикоиды).

Эндокринные нарушения вызваны дисбалансом (как правило, избытком) гормонов. Как правило, они проявляются двусторонним симметричным гипертрихозом или облысением, не сопровождающимися зудом (13), хотя он может появляться при вторичной бактериальной или дрожжевой инфекции в результате нарушения барьерной функции и иммунного ответа в коже. Из эндокринопатий наиболее часто встречаются поражения гонад, надпочечников и щитовидной железы. Изменения кожи часто развиваются еще до появления системных симптомов и оказываются сходными для разных гормональных нарушений. Список дифференциальной диагностики формируют на основании клинических проявлений, тщательного сбора анамнеза и полного дерматологического обследования. Эндокринные дерматозы могут проявляться сухостью и ломкостью волос; незудящей симметричной алопецией туловища (голова и конечности часто оказываются не поражены); выпадением первичных волос («щенячья шерсть»); симметричной кожной пигментацией в областях потери шерсти, которая может стать генерализованной; лихенизацией, особенно над зонами трения; отсутствием роста шерсти после состригания; чешуйчатым себорейным дерматитом, который может быть сухим или жирным (1). Эти поражения также можно считать паранеопластическими, поскольку их часто вызывает избыток гормона, образующегося в опухоли эндокринной железы. Из поражений кожи, которые могут напоминать эндокринные заболевания, можно отметить все хронические зудящие поражения, приводящие к облысению, гиперпигментации и лихенизации; вызванный Malassezia дерматит (хронический); или последствия ятрогенного избытка гормона.

Гиперадренокортицизм (ГАК), или спонтанная болезнь Кушинга, приводит к избыточному выделению кортизола гипофизом или опухолью надпочечников. Он развивается у собак среднего или пожилого возраста, чаще у боксеров, пуделей, бостонских терьеров, скотч-терьеров и такс (13). Избыток кортизола значительно снижает процесс обновления эпидермиса, фолликулов, производство коллагена и эластина. Спонтанный ГАК может сопровождаться ПУПД, одышкой, истончением шерсти, кровоподтеками на коже, гиперпигментацией кожи, билатеральной симметричной алопецией, себорейным дерматитом, гипотоничной кожей и ее истончением, образованием комедонов, атрофией мышц, появлением видимых при осмотре кожных кровеносных сосудов и истончением кожи живота, внешне напоминающим вздутие (Рисунок 6–7).

Примерно в 10 % случаев может развиться кальциноз кожи. Одновременно могут возникнуть хроническая рецидивирующая поверхностная пиодермия, генерализованный демодекоз, дерматит, вызванный дрожжами рода Malassezia, или дерматофитоз, отражающие подавление иммунной функции.

В анализах крови часто отмечаются различные нарушения (13), диагноз подтверждают тестом со стимуляцией АКТГ или малой дексаметазоновой пробой (LDDST). При УЗИ органов брюшной полости можно выявить одностороннюю опухоль надпочечника с атрофией противолежащего надпочечника или, при гипофизарном ГАК, двустороннее увеличение надпочечников.

В некоторых случаях уровень кортизола, несмотря на классические кожные проявления ГАК, при исследовании оказывается нормальным (13–18). Это состояние описывают различными терминами (синдром, напоминающий гиперплазию надпочечников, надпочечниковый дисбаланс половых гормонов, алопеция Х, псевдо-кушингоид), но в настоящее время предпочтительным термином считают блокаду цикла развития волос (16, 17). У взрослых (2–10 лет) стерилизованных или интактных собак обоего пола развивается постепенная и прогрессирующая симметричная потеря первичных волос, но вторичное оволосение не нарушено, причем поражаются воротниковая область, туловище и каудальная поверхность бедер, а голова, морда и лапы не поражены (Рисунок 9). Со временем на коже развиваются алопеция, гиперпигментация, шелушение, кожа становится сухой и гипотоничной. Зуд наблюдается редко. Такому состоянию подвержены следующие породы: шпиц, чау-чау, вольфшпиц, самоедская лайка, пудель; также могут поражаться метисы. Патогенез пока изучен слабо (14, 15), но в первичный дифференциальный диагноз включают большинство эндокринных дерматопатий.

Существует несколько вариантов лечения (мелатонин, митотан, трилостан, фитоэстрогены, мезотерапия), но реакция на терапию непредсказуемая (13, 16–19), причем как митотан, так и трилостан могут вызвать подавление функции надпочечников, поэтому такие методы лечения следует использовать с осторожностью.

Гиперэстрогенизм (синдром феминизации) — наиболее частый и наиболее тяжелый вариант гонадного гормонального дисбаланса, который может развиваться при поликистозе яичников, крипторхизме или при опухоли яичек, при контакте с эстрогенными добавками владельца или лечении недержания мочи эстрогенными препаратами.

Ключом к диагностике служат данные анамнеза. Дерматологические симптомы могут только подсказать диагноз и включают в себя симметричную алопецию, гиперпигментацию кожи шеи и туловища, себорейный дерматит, зуд, вызванный разрастанием дрожжей или бактерий (Рисунок 10). У сук могут появляться симптомы течки и набухание вульвы.

Иммунноопосредованные поражения кожи могут проявляться в различных формах и имитировать целый спектр часто встречающихся клинических состояний. Опять же, ключевую роль в правильной диагностике играет тщательный сбор анамнеза, в том числе информация о недавно и одновременно принимаемых лекарствах, пищевых добавках, диете и местной терапии.

Кожные проявления нежелательной реакции на лекарства (КПНРЛ) возникают в результате отрицательной, повреждающей и непреднамеренной реакции на применение препарата или в результате взаимодействия между двумя химическими веществами или лекарствами (20). Патогенез подразделяют на неиммунный (передозировка, раздражающие реакции, лекарственные взаимодействия) и иммунологический (аутоиммунная реакция или реакция на чужеродный антиген), но реальный патогенез неизвестен. Поражения могут развиваться при однократном контакте с лекарством или при многократном воздействии в течение нескольких месяцев или лет. КПНРЛ могут имитировать почти все дерматологические состояния и всегда включаются в круг дифференциальной диагностики КПСЗ. Если не учесть этот факт, то животное с аллергическими состояниями в анамнезе могут выписать из клиники, посчитав, что у него просто тяжелое обострение аллергии. Если препарат, обычно эффективный у животного с аллергией, внезапно становится неэффективен, диагноз следует пересмотреть.

Возрастной, породной или половой предрасположенности нет. Можно подозревать реакцию на любые лекарства, использованные недавно или на момент обследования, но чаще всего реакции вызывают вакцины, сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины, карпрофен, местно применяемые инсектициды и шампуни (20). Также показана роль некоторых диетических ингредиентов. При дерматологическом обследовании выявляют макулярно-папулезно-пустулезные высыпания, эксфолиативную эритродермию, депигментацию, поверхностный пустулезный дерматит с образованием корочек, эритему, эрозии и изъязвления слизистых оболочек и участков перехода эпидермиса в эпителий слизистой оболочки, крапивницу и отек Квинке, некроз на всю толщу кожи. Как правило, поражения развиваются на вентральной стороне тела (подмышечные области, пах, гениталии) (Рисунок 12), над точками давления, на кайме слизистых, на самих слизистых и на периферических частях тела (ушные раковины, подушечки лап, ногтевые ложа). При выявлении в анамнезе острого развития симптомов и быстрого прогрессирования дерматита необходимо немедленно провести тщательное обследование и немедленно отменить все лекарственные препараты. Реакция может быть ограничена кожей или охватывать несколько органов.

Два наиболее тяжелых проявления лекарственных высыпаний — мультиформная эритема (МЭ) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Считается, что у собак причиной МЭ становится хозяин-специфичная клеточная реакция гиперчувствительности, направленная на антигенный стимул (20).

ТЭН — редкое и опасное для жизни язвенное и везикулобуллезное поражение кожи, слизистых и ротовой полости, наиболее часто вызываемое нежелательными лекарственными реакциями (20). Остро развиваются лихорадка, отсутствие аппетита и вялость, сопровождающиеся кожными высыпаниями, которые могут поражать значительную область. При обычном уходе за кожей может произойти отслоение эпидермиса (Рисунки 13 и 14). При гистологическом исследовании выявляют некроз на всю толщу эпидермиса, минимальную инфильтрацию кожи воспалительными клетками, разделение слоев эпидермиса с образованием субэпидермальных пузырьков.

Лечение лекарственного дерматита включает в себя выявление и устранение причины, лечение иммуносупрессивными (глюкокортикоиды, циклоспорин) и иммуномодулирующими (ниацинамид, пентоксифиллин) препаратами, а также соответствующий уход за кожей. Более легкие формы могут разрешаться без дополнительной терапии в течение нескольких недель, но более тяжелые формы требуют интенсивного лечения.

Листовидная пузырчатка (ЛП) — наиболее частое у собак и кошек аутоиммунное заболевание. Как правило, ее считают идиопатической, но известно, что ее причинами могут быть местные воздействия пестицидов и лекарств, а также паранеопластические состояния (20–24). Для дифференциации идиопатической ЛП с лекарственными или паранеопластическими поражениями требуется собрать полный и подробный анамнез, и в зависимости от выявленных различий определять ход и продолжительность терапии.

Паранеопластическая пузырчатка (ПНП) гистологически отличается интраэпидермальными пустулами с акантолитическими клетками, напоминающими ЛП, сочетающимися с растрескиванием кожи выше базального слоя, как при вульгарной пузырчатке, и интраэпидермальным апоптозом, наблюдаемым при мультиформной эритеме. Эта триада гистологических изменений требует дообследования для выявления скрытой опухоли. У 3 собак описано сочетание ПНП с тимомой, лимфомой тимуса и саркомой селезенки, а у одной кошки – с лимфоцитарной тимомой (25). Для подбора терапии важно выявить этиологию, поскольку устранение причины может привести к постоянному разрешению клинических проявлений.