Лимфома кожи кошек

Эпителиотропная лимфома кожи

Большинство зарегистрированных случаев ЭЛК у кошек — это грибовидный микоз (3). Возникшее новообразование прогрессирует медленно, на момент выявления значительные системные признаки и/или нарушения стандартных гематологических и биохимических показателей могут отсутствовать (3, 11). Более того, у кошек с синдромом Сезари обычно развиваются интенсивный зуд и лимфаденомегалия, а при цитологическом исследовании в крови обнаруживают неопластические лимфоциты (лейкемию) (2, 11).

При дерматологическом обследовании выявляют как локализованные, так и генерализованные поражения, которые могут возникать на любом участке тела. Поражения кожи включают эксфолиативную эритродермию, пятна, бляшки, эрозии и язвы (Рисунок 1), а также поражения в областях контакта кожи со слизистыми (Рисунок 2) и в ротовой полости (Рисунок 3) (3, 12). Внешне изменения кожи напоминают паразитозы (например, вызванные Demodex spp.), инфекции (например, дерматофитозы) и аллергические заболевания кожи (например, комплекс эозинофильной гранулемы) (7, 12). Однако в одном из клинических наблюдений была отмечена совершенно иная клиническая картина ЭЛК у кошки, с острым развитием узелковых поражений, начиная с хвоста (13). Это еще больше усложняет дифференциальный диагноз, поскольку клинические проявления ЭЛК могут быть неожиданными.

Диагноз устанавливают гистопатологически. Для окончательного диагноза необходимо выявить малые и средние или средние и крупные лимфоциты с тропизмом к эпидермису (12), но патолог иногда может также описать микроабсцесс Потье, спонгиоз и апоптоз кератиноцитов, смешанную воспалительную реакцию, ортокератоз, паракератоз эпидермиса (3). Сама по себе гистопатология неспецифична и не позволяет четко отличить грибовидный микоз от синдрома Сезари (7, 11).

Широко известно, что происхождение ЭЛК почти всегда Т-клеточное, но более точных исследований иммунофенотипа и иммунопатологии ЭЛК у кошек мало. Некоторые патологи считают, что иммунофенотип ЭЛК у кошек наиболее сходен с грибовидным микозом у человека, поскольку в нем участвуют Т-клетки-хелперы (CD4-клетки) (3). Однако это мнение было поставлено под сомнение, когда в опухолевых Т-клетках кошки с ЭЛК выявили перфорин. Перфорин — порообразующий белок, хранящийся в цитоплазматических гранулах цитотоксических Т-клеток (CD8-клеток) и участвующий в направленном уничтожении клеток. К сожалению, в данном случае не была определена экспрессия CD8, но, сравнивая с соответствующими исследованиями у человека, мы можем предположить, что Т-клетки относились к CD8-подтипу (13). Для выяснения иммунофенотипа ЭЛК кошек требуется много дополнительных исследований.

Неэпителиотропная лимфома кожи

Клинически НЭЛК проявляется незудящими одиночными или многофокусными бляшками и/или узелками, которые часто изъязвляются (Рисунки 4 и 5); спорадически возникают эритема, корки и шелушение (Рисунок 6) (2, 14). Наиболее распространенные локализации поражений при НЭЛК не описаны, но, судя по данным поиска в литературе, они могут развиваться на периферических участках тела, в типичных местах инъекции (лимфома кожи в местах инъекций), на предплюсне лимфома кожи на предплюсне) и в области, где ранее был перелом (НЭЛК в области перелома) (1, 5, 6, 14). Они могут проявляться отечной припухлостью, узелком или подкожным образованием (1, 5, 6). Эти более атипичные поражения представляют собой отдельные формы лимфомы кожи кошек, что служит дополнительным аргументом в пользу того, что ее нужно включать в список дифференциальных диагнозов при любой припухлости, узелке или образовании в дерме или подкожной клетчатке, независимо от локализации. Более того, неясно, как долго поражение развивается до установления диагноза — от нескольких месяцев до нескольких лет либо прогрессирует быстро, с лимфатическим и системным распространением за несколько дней (1, 2, 5, 6, 14).

НЭЛК определяют как диффузную плохо дифференцированную лимфоцитарную лимфому (2), что затрудняет ее отделение от других круглоклеточных опухолей кожи, гистиоцитарных пролиферативных заболеваний и распространенного грибовидного микоза. В недавних клинических наблюдениях с гистопатологическим описанием отмечают инфильтративный рост между дермой и подкожной клетчаткой хорошо дифференцированных лимфоцитарных опухолевых клеток среднего и крупного размера (5, 14). Кроме того, при гистопатологическом исследовании для всех подгрупп НЭЛК типичны опухолевые клетки с высоким митотическим индексом и участками некроза, расположенные слоями (1, 5, 6).

НЭЛК — заболевание с иммунофенотипом Т — или В-клеток, что было четко продемонстрировано в двух отдельных исследованиях. В одном исследовании у большего числа кошек диагностировали В-клеточную лимфому, чем Т-клеточную (6), а в другом (1) – наоборот. Иммунофенотипирование проводилось иммуногистохимически и методом специфической идентификации поверхностных антигенов, экспрессируемых неопластическими лимфоцитами: CD3 Т-клетками и CD79 В-клетками (1, 6). Однако НЭЛК имеет преимущественно Т-клеточный фенотип, а диагноз В-клеточной опухоли обычно считают крайне редким (1, 6, 7).

Доказательные данные по лечению ЭЛК у кошек скудны, поэтому терапия в основном базируется на адаптированных рекомендациях для собак и человека. У человека первая линия терапии при локализованных, поверхностных или ранних поражениях направлена на кожу, а именно: местная терапия, фототерапия, фотодинамическая и лучевая терапия. Системная химиотерапия относится ко второй линии и предназначена для поздних случаев и/или паллиатива (15). Ниже приведен обзор существующих и разрабатываемых методов лечения человека и собак, с оговоркой, что большинство обсуждаемых препаратов не лицензированы для использования у кошек и их применение обосновано только теоретически.

Местная терапия

Местные кортикостероиды первоначально использовали при ТКЛК у человека; механизм их действия обусловлен ингибированием связывания лимфоцитов с эндотелием и индукцией апоптоза; они обеспечивают отличную частоту достижения ответа (от 82 до 94%) (15). Эти препараты подходят для терапии ранних поражений у кошек, когда основной целью является достижение ремиссии или по крайней мере облегчение симптомов (7). Местная химиотерапия в виде мехлоретамина также оказалась эффективна как у человека, так и у собак: в исследовании у человека полный ответ на лечение наблюдался у 75% участников (всего 155 человек) с ранними поражениями, а у собак хороший ответ описан при поражениях в виде пятен и на стадии бляшек (7, 15). Имеются отдельные сообщения об эффективности применения у собак с ТКЛК ретиноидов в лекарственной форме геля. Основанием предложить этот метод лечения стали данные об использовании у человека синтетического ретиноида бексаротина (7, 15), поскольку топические ретиноиды избирательно связывают и активируют RX-рецепторы, регулируя клеточную дифференциацию, пролиферацию и апоптоз (15). Еще одним потенциально эффективным местным препаратом, требующим дальнейшего изучения как в человеческой, так и в ветеринарной медицине, считают имиквимод — иммуномодулятор с противоопухолевой активностью, применяемый при базальноклеточной карциноме (15).

Фототерапия, фотодинамическая терапия и облучение

В медицине человека лечение ТКЛК фототерапией (облучением ультрафиолетовым светом) изучено лучше фотодинамической терапии, и ее эффективность в ранних случаях подтверждена рядом исследований (15). Однако в ветеринарии фотодинамическая терапия, хотя пока находится на самой ранней стадии применения, показала высокую эффективность для достижения ремиссии плоскоклеточной карциномы кожи и небольших неинвазивных опухолей у кошек. Метод включает в себя введение локализующего опухоль фотосенсибилизатора (местно, внутрь или внутривенно) с его последующей активацией светом, что приводит к повреждению тканей (16).

При лучевой терапии используют формируемый с помощью специальной технологии пучок низкоэнергетических электронов. В медицине человека используют тотальное облучение кожи электронным пучком (TSEB), в основном при поверхностных поражениях, бляшках и опухолях, не отвечающих на местную терапию (15).

Первоначальный ответ на TSEB в отдельных случаях хороший, однако рецидивы встречаются часто; по-видимому, частота рецидивирования коррелирует со стадией ТКЛК: на более поздних стадиях ТКЛК частота рецидивирования выше (15, 17). В ветеринарной медицине терапию методом TSEB исследуют уже несколько лет и применяют в отдельных случаях; в одном описании клинического случая сообщается о ее применении у собаки с химиорезистентной ТКЛК, обеспечившем ремиссию на 19 месяцев (18), но данных о ее применении у кошек нет.

Базисные препараты и системная химиотерапия

При ТКЛК у человека по мере прогрессирования новообразования злокачественные Т-клетки пролиферируют и вызывают дисбаланс цитокинов, на который воздействуют базисными препаратами. Такие препараты используют в качестве второй линии лечения, когда дерматологическая терапия неэффективна, и/или на более поздней стадии заболевания (15). В ветеринарной медицине изучено и доказано успешное применение синтетических ретиноидов, благодаря неперекрывающейся токсичности в сочетании со стандартной цитотоксической терапией. Системные ретиноиды — природные или синтетические аналоги витамина А, оказывающие глубокое воздействие на рост, созревание и дифференцировку клеток (19). В одном исследовании собаки с ТКЛК получали комбинацию синтетических ретиноидов (изотретиноин и этретинат), ответ на лечение был достигнут в 42% случаев (20). К сожалению, их применение ограничивается замедленным развитием клинического эффекта после начала терапии, а также высокой стоимостью (20).

Наиболее изученным вариантом лечения ТКЛК в ветеринарии является системная химиотерапия, причем предложен ряд протоколов моно — и полихимиотерапии. Отчасти это объясняется тем, что к моменту установления диагноза болезнь часто уже находится на поздней стадии, и лечение требуется начинать более агрессивно. Опухолевые лимфоциты остаются чувствительными к пероральным кортикостероидам, для которых описаны и клинический, и паллиативный эффект (2, 19). К сожалению, монотерапия кортикостероидами редко обеспечивает длительное эффективное лечение; они более эффективны при включении в протоколы многокомпонентной химиотерапии (19).

Протоколы химиотерапии ЭЛК кошек еще не определены; у собак чаще всего применяют монохимиотерапию. В ходе первоначального пилотного исследования, в котором отслеживали ответ на ломустин у 7 собак, включая 5 собак с эпителиотропной лимфомой, полной ремиссии (от 2 месяцев до более года) достигли у всех животных (21). В двух ретроспективных исследованиях, опубликованных в 2006 году, оценивали ответ на ломустин у собак с ТКЛК, и в обоих случаях измеримый ответ достигнут примерно у 80% собак. Высокая частота достижения ответа неизбежно сопровождалась побочными эффектами (миелосупрессия и повышение уровня ферментов печени); кроме того, некоторые собаки в этих исследованиях ранее получали другие химиотерапевтические препараты и/или кортикостероиды (19, 22, 23). Поэтому, хотя эти исследования позволяют ветеринарным онкологам и дерматологам уверенно использовать ломустин для лечения ТКЛК у собак, необходимы дополнительные исследования для разработки протоколов при химиорезистентности, отличных от протоколов для ранее не получавших лечение химиотерапией животных (19). Благодаря эффективности у собак ломустин рекомендован для применения при ЭЛК у кошек (3).

Монохимиотерапия L-аспарагиназой или доксорубицином также исследована, но пока только у собак. В исследование пегилированной (в капсуле из полиэтиленгликоля) L-аспарагиназы включили семь собак с ТКЛК; клинические показатели у всех животных сначала улучшились, однако долгосрочный ответ был частичным и непродолжительным (24). В другом проспективном исследовании у собак оценивали токсичность и ответ на терапию пегилированным доксорубицином при различных новообразованиях: из девяти случаев ТКЛК в трех наступила полная ремиссия (медиана 90 дней). В отчете отмечен заметно меньший кардиотоксический и миелосупрессивный эффект пегилированного доксорубицина по сравнению со свободным доксорубицином, но применение препарата остается нецелесообразным из-за высокой стоимости (25).

В медицине человека описаны многокомпонентные протоколы химиотерапии ТКЛК, но по выживаемости они оказались не лучшими (15). Комбинированную химиотерапию (различными вариантами сочетаний преднизолона, винкристина, циклофосфамида и доксорубицина) испытывали при ТКЛК у собак. Был получен умеренный ответ, а выживаемость составила от 2 до 6 месяцев (7, 19). Также в небольшой серии наблюдений ТКЛК у собак и в одном случае ЭЛК у кошек использовали протоколы COP (циклофосфамид, винкристин и преднизолон) и CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), с умеренным успехом (4, 7, 13, 19).

Другие варианты

Другие варианты лечения лимфомы кожи у кошек включают плацентарный лизат, хирургическое иссечение одиночных поражений, применение фибронектина (местно и внутривенно) (3, 6). Фибронектин — гликопротеин, обладающий антинеопластической способностью опсонизировать клетки-мишени, после чего их разрушают макрофаги и моноциты (3). Хотя был опубликован ряд вариантов лечения, ни один из них не был подкреплен адекватной серией клинических наблюдений с достоверными ответом на лечение и выживаемостью (6), и все они требуют дальнейших исследований в этой области.

Комбинированная и симптоматическая терапия

При ТКЛК у человека комбинированная терапия, по-видимому, не улучшает выживаемость, но повышает частоту достижения полных ответов. Тем не менее рациональным представляется протокол с сочетанием методов лечения, токсические эффекты которых не перекрываются (например, иссечение образования с сопутствующей химиотерапией), и его следует применять в ветеринарии. Важно отметить, что симптоматическую терапию (например, анальгезию и антибиотики) следует начинать параллельно с традиционными методами лечения, чтобы оптимизировать качество жизни, особенно в паллиативных случаях (19).

Поскольку НЭЛК у собак встречается реже, исследований для выработки убедительных рекомендаций по ее лечению недостаточно, и, следовательно, стандарта лечения НЭЛК у кошек не существует. Несмотря на это, ряд публикаций позволяют принять научно обоснованное решение о вариантах терапии. В двух описаниях лечения НЭЛК у кошек подробно рассмотрены избранный терапевтический подход и ответ на терапию: у одной кошки, получавшей лечение ломустином, наступила полная ремиссия в течение примерно четырех месяцев, а другая кошка получала модифицированный протокол CHOP, который поддерживал ее в течение четырех недель (5, 14).

В ретроспективном исследовании 23 кошек с НЭЛК предплюсны было показано, что комбинированная терапия (лучевая и химиотерапия) или хирургическое вмешательство (с химиотерапией или без нее) привели к статистически значимому увеличению средней продолжительности выживания по сравнению с монотерапией (кортикостероиды или химиотерапия) – 316 дней против 155 дней (6). При лечении НЭЛК у кошек рекомендуется подобная комбинированная и симптоматическая терапия (как указано выше), когда это целесообразно.

Прогноз

Поскольку информации о лимфоме кожи кошек очень мало, о прогнозе судить трудно. У человека выживаемость зависит от типа диагностированной ТКЛК; например, прогноз при синдроме Сезари хуже, чем при грибовидном микозе (пятилетняя выживаемость составляет 33% против 89–93%) (3), хотя в целом прогноз ТКЛК у человека считают благоприятным (15). Собаки после диагностики ранней стадии ТКЛК и соответствующего лечения могут прожить более 12 месяцев, в то время как у собак, у которых заболевание диагностировано на стадии прогрессирования, продолжительность выживания независимо от ответа на лечение составляет только 6 месяцев (19). У кошек медиана выживаемости при ЭЛК составляет около 10 месяцев; при НЭЛК прогноз более серьезный, медиана выживаемости составляет от 4 до 8 месяцев (3, 7).