Мой подход к решению проблемы... Повышение уровня печеночных ферментов у собак

Аспартатаминотрансфераза (АСТ)

АСТ, которую ранее называли сывороточной глутаминовой оксалоацетат-трансаминазой (СГОТ), содержится в митохондриях гепатоцитов в более высоких концентрациях, чем АЛТ, преимущественно в зоне 3 печеночного ацинуса (Блок 1) (2). По специфичности АСТ уступает АЛТ и обнаруживается в том числе в мышечных клетках и эритроцитах. Как и для АЛТ, при повышении уровня фермента важно исключить причину, не связанную с печенью (например, гемолиз или повреждение мышц), при этом дифференциальный диагноз аналогичный. Период полужизни АСТ у собак составляет от 5 до 12 часов. В большинстве случаев активность АСТ и АЛТ увеличивается параллельно, но в некоторых случаях уровень АСТ нормализуется раньше, чем АЛТ, в связи с более коротким периодом полужизни и локализацией в митохондриях.

Щелочная фосфатаза (ЩФ)

Белок ЩФ кодируется двумя генами: неспецифическим тканевым геном и кишечным геном. Неспецифический тканевый ген транскрибирует изоферменты, экспрессируемые в печени, почках, плаценте и костях (2); кишечный ген кодирует изоферменты в кишечнике и изоферменты, индуцируемые кортикостероидами. Изоферменты катализируют одну и ту же химическую реакцию, но имеют различную последовательность аминокислот. Период полужизни ЩФ кишечника, почек и плаценты очень короткий (менее 6 минут). Однако в печени, костях и у кортикостероид-индуцированной ЩФ период полужизни составляет почти 60 часов. У животных до года основную часть ЩФ составляет костный изофермент (5). У животных более старшего возраста преобладает печеночный изофермент. Кортикостероид-индуцированная ЩФ составляет 10–30% от общего содержания ЩФ, причем у пожилых собак этот процент выше. В связи с этим специфичность фермента при заболеваниях печени и желчных путей составляет около 51%, а чувствительность — 80% (Таблица 3; Блок 2).

Печеночный изофермент ЩФ локализуется в мембране гепатоцитов желчных канальцев и синусоидных капилляров. Повышение уровней печеночного изофермента ЩФ обусловлено холестазом или индукцией фермента лекарственными препаратами.

При холестазе накапливаются желчные кислоты, что вызывает выработку ЩФ. Также уровень ЩФ повышается под влиянием ряда препаратов, таких как фенобарбитал и кортикостероиды.

Кортикостероид-индуцированная ЩФ вырабатывается в печени. Уровни изофермента, как правило, повышаются при гиперадренокортицизме, но иногда и при других заболеваниях, таких как сахарный диабет, первичные заболевания печени или другие хронические процессы; это ограничивает его использование в диагностике гиперадренокортицизма.

Костный изофермент ЩФ локализуется в мембране остеобластов. Его уровень увеличивается при остеосаркоме, но, как правило, незначительно. У сибирских хаски описана доброкачественная наследственная гиперфосфатаземия (с повышением в основном уровня костного изофермента ЩФ) (5).

Наиболее заметно уровень ЩФ повышается при холестазе (очаговом или диффузном), гепатите или при терапии кортикостероидами. Его значительное увеличение также могут вызывать некоторые опухоли печени, такие как гепатоцеллюлярные карциномы. Отличить печеночный холестаз от постпеченочного по активности ЩФ невозможно (Таблица 3).

Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ)

ГГТ — фермент, содержащийся в эпителиальных клетках желчных путей и в гепатоцитах. Он также содержится в поджелудочной железе, почечных канальцах и эпителиальных клетках молочных желез. Период полужизни у собак составляет 72 часа. Повышенный уровень ГГТ наблюдается при холестазе и гиперплазии желчных путей, а также при терапии кортикостероидами. Фермент считается более специфичным (87%), чем ЩФ, но менее чувствительным (50%) (3).

При желтухе у собак крайне важно определить локализацию источника гипербилирубинемии (над-, под- или внутрипеченочная), исследовав образцы крови и проведя ультразвуковое исследование (Рисунок 6). В последних исследованиях было показано, что распространенность бактериального холангита и холецистита у собак, возможно, выше, чем считалось ранее (15). Клинико-патологически они чаще всего проявляются повышением уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемией, нейтрофилией. При УЗИ чаще всего выявляют растяжение желчного протока, утолщение стенки желчного пузыря, растяжение желчного пузыря, а также отложения желчи или мукоцеле. Для оценки риска устойчивости к антибиотикам важно получить образцы желчи, а предпочтительным методом лечения обычно оказывается холецистэктомия, также позволяющая провести биопсию/посев желчи. Другие распространенные патологии желчного пузыря и желчных протоков – мукоцеле, желчнокаменная болезнь, новообразования.

Возможно, сложнее всего при повышении уровня печеночных ферментов разграничить первичные и вторичные заболевания печени. При вторичных заболеваниях печени изменения показателей, как правило, связаны с неспецифическим реактивным гепатитом. В большинстве случаев содержание ферментов повышается до значений, соответствующих повреждению клеток (АЛТ и АСТ) и индукции ферментов (ЩФ и ГГТ). Однако функция печени изменяется только в редких случаях, за исключением функционального холестаза. При биопсии в портальных зонах выявляют воспалительный инфильтрат, а в паренхиме не обнаруживают признаков некроза ткани печени. Наблюдаются и другие изменения, такие как вакуолярная дегенерация, липидоз или холестаз (который при биопсии выявляют чаще других гистопатологических изменений). Первичные заболевания печени чаще проявляются более серьезно клинически, в том числе гепатомегалией, микрогепатией, желтухой или печеночной энцефалопатией.

Хронический гепатит у собак часто протекает со стертыми клиническими проявлениями, и его выявляют по повышению уровня печеночных ферментов. Гистопатологически он характеризуется апоптозом или некрозом гепатоцитов на фоне воспалительной инфильтрации (смешанной или лимфоплазмоцитарной), нередко прогрессирующей с развитием фиброза и цирроза, проявляющегося печеночной недостаточностью. Этиология разнообразна (болезнь накопления меди, инфекции, лекарства и т. д.), хотя во многих случаях причина остается неизвестной (идиопатический хронический гепатит). У некоторых пород выявлена предрасположенность к развитию хронического гепатита; наиболее хорошо изучена предрасположенность к гепатопатии, ассоциированной с накоплением меди. Важно помнить, что для количественной оценки отложения меди в печени путем биопсии требуется получить крупный (1-2 грамма) образец ткани. Хронический гепатит могут также вызывать различные возбудители, в том числе родов Leptospira, Leishmania, Babesia, Ehrlichia. Гистопатологически лейшманиоз у животных проявляется гранулематозным воспалением или многоочаговым пиогранулематозным воспалением в портальных зонах.

Обычно бессимптомное заболевание обнаруживают при повышении уровня печеночных ферментов; в одном из исследований в группе здоровых собак разного возраста выявили значительную частоту повышения уровней АЛТ, АСТ, ЩФ и/или ГГТ (в 17%, 11%, 39% и 19% случаев соответственно) (16). В этой ситуации я обычно вначале подтверждаю результаты исследования (проводя исследования повторно или получив второй образец, стараясь избежать гемолиза или липидемии), чтобы исключить вероятность лабораторной ошибки. Тщательный сбор анамнеза важен, чтобы выявить такие причины, как лекарственные препараты (включая местное лечение или капли), а также выявить признаки заболевания, не распознанные владельцами. Важно учитывать возраст; у молодых животных уровень ЩФ часто несколько повышен физиологически, а у более пожилых увеличение уровня ферментов, как правило, связано с доброкачественными процессами (узловая гиперплазия), новообразованиями, вакуолярными гепатопатиями. Одним из важнейших этапов диагностики становится определение источника фермента, поскольку во многих случаях первичный патологический очаг расположен далеко от печени. Диагностика и купирование первопричины часто приводят к нормализации уровня ферментов; например, в 50% случаев у собак с коллапсом трахеи повышался уровень печеночных ферментов и желчных кислот, возможно, вследствие гипоксии ткани печени. Хотя на фоне лечения нарушений дыхания уровень желчных кислот снижается, уровень печеночных ферментов, как правило, остается высоким (17).

Увеличение уровня ЩФ часто выявляют при ежегодном плановом обследовании или при обследовании перед проведением анестезии. Поскольку причиной повышения уровня ЩФ может быть один из изоферментов, необходимо собрать как можно более подробный анамнез. Из эндокринных заболеваний повышением уровня ЩФ наиболее часто сопровождаются сахарный диабет, гиперадренокортицизм, гипотиреоз. Повышение уровня ЩФ наблюдается в 90% случаев гиперадренокортикоризма и связано с индукцией ферментов и вакуолизацией гепатоцитов гликогеном, вызывающим развитие холестаза. При сахарном диабете наблюдается вакуолизация гепатоцитов, сопровождающаяся липидозом и холестазом. Как отмечено выше, у пожилых собак бессимптомное повышение уровня ЩФ наиболее часто вызвано вакуолярной гепатопатией, узловой гиперплазией или опухолями печени.

Вакуолярная гепатопатия может быть вызвана повышенным уровнем кортикостероидов эндогенного или экзогенного генеза и иногда может сопровождаться тяжелым холестазом и повреждением клеток, приводящим к увеличению уровня АЛТ (18). В 50% описанных случаев точная причина заболевания остается неизвестной, так как не выявляют никаких доказательств болезни надпочечников или экзогенного введения кортикостероидов.

Узловая гиперплазия характеризуется появлением в паренхиме печени множества узелков и у пожилых собак считается доброкачественной. Ее этиология неизвестна, но в классификации заболеваний печени по WSAVA ее относят к новообразованиям. Гиперплазию важно отличать от опухолей и цирроза. Увеличение уровня ЩФ может сопровождаться небольшим повышением АЛТ, но функция печени в этих случаях остается нормальной. Специфического лечения нет, хотя рекомендуется проводить биохимическое обследование и регулярное ультразвуковое исследование каждые 6-12 месяцев.